Святые вошли в Футбольную Лигу в 1920 году, как член-основатель Дивизиона 3. Первый титул пришел в 1922 году - Саутгемптон стал чемпионом Дивизиона. К этому времени Святые успели поучаствовать в двух финалах Кубка Англии в 1900 и 1902 годах, но трофей оба раза не покорился. Поднявшись в 1922 году в Дивизион 2, Святые играли в нем до 1953 года, когда снова опустились в Дивизион 3.

     Саутгемптон - один из основателей Премьерлиги, образованной в 1992 году из Первого дивизиона. Наивысший результат был достигнут под руководством шотландца Гордона Стракана. В сезоне 2002-2003 Святые заняли 8 место и в равной и напряженной борьбе уступили в финале Кубка Англии лондонскому Арсеналу, завоевав при этом право выступить в Кубке УЕФА. Однако, дальше дела пошли как нельзя хуже. Осенью Саутгемптон в первом же раунде проиграл румынской Стяуа, а зимой клуб решил покинуть Стракан. Команда играла все хуже, началась тренерская чехарда, в сезоне 2004-2005 Святые покинули элитный дивизион, а следующий игровой год завершили в качестве середняка Чемпионата Лиги. Сезон 2006-2007 Саутгемптон провёл чуть удачнее, но так и не вернулся в Премьерлигу, проиграв по сумме двух матчей в полуфинале плэй-офф Дарби Каунти в серии пенальти. Следующий год и вовсе поставил клуб на грань финансового и турнирного краха: лишь в последнем туре чемпионата, обыграв в драматичном поединке Шэффилд Юнайтэд, Саутгемптон смог избежать ранее немыслимого - вылета в Лигу 1.

     Как выяснилось позже, это было лишь началом кошмара. Следующий сезон 2008-2009 Святые начали в экспериментальном молодёжном составе и весь чемпионат болтались в зоне вылета. К тому же, в конце марта клуб обанкротился и в итоге вылетел в третий по уровню эшелон английского чемпионата (League 1) впервые с 1960 года, причём следующий сезон Саутгемптону предстояло начать с показателем "-10 очков".

     Спасение от ликвидации пришло в середине июля 2009 года. Клуб был куплен швейцарским миллиардером немецкого происхождения Маркусом Либхером, которым была провозглашена стратегия на постепенное возвращение Саутгемптона в элиту английского футбола. Однако с первого раза выбраться из Лиги 1 не удалось. Несмотря на финансовое благополучие и покупку нескольких очень сильных футболистов, десятиочковый гандикап и скомканное межсезонье не позволили Саутгемптону зацепиться за заветную зону плэй-офф. Задача возвращения была решена в следующем сезоне (2010-2011). Несмотря на ужасный старт под руководством Пардью, с приходом нового менеджера - Найджела Адкинса - Святые предстали совсем другой командой и начали свой марш наверх, уверенно расправляясь с большинством соперников. В итоге второе место с минимальным отставание от выигравшего Лигу 1 Брайтона.

     На этом праздник не закончился. Вопреки всем прогнозам Саутгемптон также блестяще провёл и следующий сезон 2011-2012. Адкинсу удалось укрепить команду, привить игрокам дух победителей, окружить всё положительной аурой. Святые ни разу за чемпионат не опускался ниже второго места и триумфально завоевал прямую путёвку в Премьерлигу! Таким образом, спустя 7 долгих лет, Саутгемптон вернулся в высший свет.

     За последние 30 лет клуб смог воспитать таких звезд британского футбола, как Алан Ширер, вратарь Тим Флауэрс и Мэттью Ле Тиссье. Также известными воспитанниками клуба являются Уэйн Бридж, Крис Бэйрд, Тео Уолкот, Гарэт Бэйл и Алекс Окслейд-Чемберлен.